Како учинити куркумин растворљивим у води?

Природни куркуминје примарно куркуминоидно једињење екстраховано из ризома куркуме и деценијама је у фокусу научних истраживања. Има огроман потенцијал примене у области додатака исхрани, фармацеутских производа и функционалне хране. Међутим, дубок и упоран изазов озбиљно ограничава његову практичну примену: изузетно лоша растворљивост у води. Ова инхерентна хидрофобност је основни узрок његове абнормално ниске оралне биорасположивости. Ово представља критичну баријеру између његове ефикасности приказане ин витро и често разочаравајућих резултата уочених у клиничким испитивањима на људима. Дакле, како учинити куркумин у води{5}}растворљивом?

Зашто је куркумин тако слабо растворљив у води?

Хидрофобна природа / Планарна коњугована структура

У свом молекуларном срцу, куркумин је липофилни (који воли масноће-) и хидрофобни (-који се боји воде) молекул. Његова структура се састоји од два ароматична, фенолна прстена повезана са седам-угљеничних линкера који садрже -дикетонске групе. Ова структура ствара велики, раван и високо коњугован систем. У воденим растворима, молекули воде формирају динамичку мрежу водоничних веза. Увођење хидрофобног молекула попут куркумина ремети ову мрежу. Да би се минимизирао овај термодинамички неповољан поремећај, молекули воде имају тенденцију да искључе природни куркумин, присиљавајући молекуле да се повезују једни са другима, а не са воденим растварачем. Ово је примарни покретач његовог таложења из раствора. Енергија потребна за разбијање јаких водоничних веза воде да би се прилагодио не{11}}поларни молекул куркумина је једноставно превисока, што спонтано растварање чини неизводљивим процесом.

Таутомеризам и нестабилност

Куркумин показује кето{0}}енол таутомеризам. У органским растварачима и чврстим агрегатима преовлађује стабилнији енолни облик. Међутим, у воденим срединама, равнотежа се може померити ка кето облику. -Дикетонски део у кето облику је веома подложан хидролитичкој деградацији, посебно на неутралним до базичним пХ нивоима. Ова нестабилност значи да чак и ако би се мала количина природног куркумина тренутно растворила, он би се брзо разградио у пролазне производе попут ферулоилметана и ферулне киселине, којима недостаје пун биолошки профил матичног једињења. Штавише, куркумин је осетљив на фотодеградацију када је изложен светлости, додајући још један слој сложености његовом руковању и формулацији.

Агрегација / Формирање кластера

Симулације молекуларне динамике и спектроскопске студије су откриле да се куркумин не таложи само као кристална чврста супстанца у води. Уместо тога, формира растворљиве агрегате или кластере. У концентрацијама од само неколико микромола, молекули куркумина се само-повезују кроз π-π слагање својих ароматичних прстенова и хидрофобне интеракције. Ови агрегати могу да се крећу од димера и тримера до већих нано{5}}склопова. Овај феномен агрегације додатно смањује привидну растворљивост појединачних мономера куркумина и може потенцијално да промени његову биолошку активност. Агрегирани облик може имати другачију хемијску реактивност и механизме ћелијске апсорпције у поређењу са мономолекуларним обликом, често на његову штету.

Брзи метаболизам / ниска биорасположивост

Иако није директан узрок нерастворљивости, фармакокинетичка судбина куркумина је директна последица тога. Након оралног ингестије, мала фракција куркумина која је распршена суочава се са брзим и екстензивним метаболизмом у јетри (фаза ИИ метаболизма) кроз коњугацију путем глукуронидације и сулфатације. Сваки куркумин који избегне метаболизам у јетри подлеже редукцији у цревима и даљем разградњи. Резултат је да само трагови слободног, активног куркумина доспеју у системску циркулацију и циљна ткива. Студије на људима су доследно показале изузетно ниске нивое у плазми, чак и након примене веома високих доза (нпр. 8-12 грама дневно). Ова лоша биодоступност чини обећавајуће ин витро активности природног куркумина у великој мери ирелевантним ин виво без ефикасних стратегија формулације. Стога, успешна формулација „куркумина{11}}растворљивог у води“ није само стварање бистрог жутог раствора. Мора постићи вишеструки циљ: (а) физички или хемијски спречити молекуларну агрегацију, (б) побољшати његову стабилност против хидролитичке и фотолитичке деградације у воденом миљеу, (ц) омогућити уједначену и стабилну дисперзибилност у фармацеутски или нутрицеутски релевантним концентрацијама, и (д) на крају побољшати његову биолошку способност и на крају побољшати његову биоактивност. од превременог метаболизма и олакшавања његове апсорпције.

Како направити куркумин растворљив у води?

Научне и индустријске заједнице развиле су софистицирани арсенал техника за превазилажење инхерентних ограничења природног куркумина. Ове методе се могу широко категорисати у физичке, хемијске и приступе колоидне инкапсулације.

Чврсте липидне наночестице (СЛН) и наноструктурирани носачи липида (НЛЦ)

То су субмикронски колоидни носачи где чврста липидна матрица на собној и телесној температури замењује течно уље наноемулзија.

• Механизам: Куркумин се раствара или раствара у растопљеном липиду. Ова талина се затим хомогенизује са врелим воденим раствором сурфактанта да би се формирала наноемулзија, која се након хлађења учвршћује у чврсте честице. СЛН користе савршен кристални липид, док НЛЦ користе мешавину чврстих и течних липида да би створили несавршенију кристалну структуру која може да поднесе веће оптерећење леком и спречи избацивање.

• Предности:

Нуде супериорну стабилност у поређењу са липозомима и наноемулзијама, обезбеђују контролисано ослобађање и биокомпатибилни су.

• Изазови:

Потенцијал за избацивање лека током складиштења због кристализације липида и релативно нижег капацитета пуњења.

Комплексација и молекуларна инклузија

Овај приступ се ослања на директну интеракцију на молекуларном-нивоу између природног куркумина и другог молекула који има хидрофобну шупљину и хидрофилну спољашњост.

Цицлодекстрин Цомплекатион
Циклодекстрини (ЦД) су циклични олигосахариди са структуром крњег конуса, са хидрофобном унутрашњом шупљином и хидрофилном спољашњом површином.

• Механизам:

Хидрофобни молекул куркумина је делимично или потпуно инкапсулиран у хидрофобној шупљини циклодекстрина (нпр. -циклодекстрин, ХП- -циклодекстрин). Овај инклузиони комплекс се држи заједно хидрофобним интеракцијама. Када се једном укључи, молекул куркумина је „маскиран“ из водене средине, а спољашњост комплекса је -растворљива у води.

• Предности:

Добро{0}}установљена, безбедна и скалабилна технологија. Може значајно да побољша и куркумин-дисперзибилан у води и стабилност.

• Изазови:

Капацитет утовара је ограничен стехиометријом 1:1 или 2:1 (домаћин: гост) која се обично посматра.

Комплексација фосфолипида (Пхитосомес®)
Ово је специфична технологија где је природни куркумин комплексиран са фосфолипидима, првенствено фосфатидилхолином.

• Механизам:

За разлику од липозома, где је лек заробљен, у фитозому, природни молекул куркумина формира водонични{0}}везан комплекс са поларном главом фосфолипида. Добијени комплекс је-компатибилан са липидима, али када се распрши у води, формира структуре налик мицели-које су дисперзибилне.

• Предности:

Показало се да значајно побољшава апсорпцију, вероватно због побољшане пермеабилности и интеграције у хиломикроне за лимфну апсорпцију, заобилазећи у извесној мери метаболизам првог{0}}проласка.

• Изазови:

Термин "Фитозом" је патентирана технологија, а генеричке верзије морају да обезбеде одговарајућу комплексацију.

Цхемицал Модифицатион

Ова стратегија укључује директну промену самог молекула куркумина да би се увеле функционалне групе које{0}}растварају у води.

механизам:

Научници су синтетизовали различите аналоге и деривате куркумина. Уобичајене модификације укључују:

• Јонски деривати:

Стварање соли везивањем јонских група. На пример, куркумин се може коњуговати са аминокиселинама да би се формирале естарске или амидне везе, које се затим могу конвертовати у соли растворљиве у води (нпр. хидрохлориди).

• Гликозилација:

Причвршћивање молекула шећера (нпр. глукозе, галактозе) на фенолне хидроксилне групе куркумина да би се побољшала хидрофилност.

• ПЕГилација:

Ковалентно везивање ланаца полиетилен гликола (ПЕГ) за куркумин.

Предности:

Може да створи истински молекуларно растворене облике природног куркумина са потенцијално високом стабилношћу.

Изазови:

Ово је сложен синтетички процес који поставља регулаторна питања. Биолошка активност новог деривата мора бити темељно потврђена, јер модификација може променити или чак укинути нативну фармаколошку активност куркумина.

Смањење величине честица

Ово је више физички приступ који повећава однос површине-и-запремине честица куркумина, чиме се побољшава њихова кинетика растварања и привидна растворљивост.

Наносуспензије
Наносуспензија је колоидна дисперзија чистих честица лека стабилизованих сурфактантима.

• Механизам:

Природни куркумин се редукује на кристале нано-величине (обично 100-800 нм) коришћењем метода одозго{3}}надоле као што су мокро млевење или хомогенизација под високим притиском. Додати сурфактанти (нпр. Полоксамер 188, Твеен 80) спречавају агрегацију наночестица обезбеђујући стеричку или електростатичку стабилизацију.

• Предности:

Високо оптерећење леком (100% чист лек у језгру), избегава употребу сложених матриксних материјала, а повећана површина доводи до бржег растварања.

• Изазови:

Потенцијал за Оствалдово сазревање (веће честице расту на рачун мањих) и физичку нестабилност ако се не стабилизује на одговарајући начин.

Закључак

Куркумин{0}}растворљив у води је важан производ. Од једноставне хемијске дериватизације до софистицираних техника нано{2}}инкапсулације, арсенал стратегија доступних данас је разнолик и моћан. Свака метода-било да се ради о комплексирању са циклодекстринима, инкапсулацији у липозоме или ПЛГА наночестице, дисперзији путем чврстих дисперзија или емулговању у СЕДДС-нуди јединствени скуп предности прилагођених специфичним применама, било да се ради о чистом функционалном напитку, високом {{6}циљном суплементу у исхрани или маце. Ефикасност било ког напредног система испоруке у основи зависи од квалитета и конзистентности почетног материјала. Гуањие Биотецх је велики добављач куркумина, који игра кључну улогу у овом екосистему. Пружамо куркумин{10}}растворљив у води. Добродошли да се распитате код нас природни куркумин наinfo@gybiotech.com.

Референце:

[1] Ананд, П., Куннумаккара, АБ, Невман, РА, & Аггарвал, ББ (2007). Биорасположивост куркумина: проблеми и обећања. Молецулар Пхармацеутицс, *4*(6), 807–818.

[2] Бегум, АН, Јонес, МР, Лим, ГП, Морихара, Т., Ким, П., Хеатх, ДД, Роцк, ЦЛ, Пруитт, МА, Ианг, Ф., Худспетх, Б., Ху, С., Фаулл, КФ, Тетер, Б., Цоле, ГМ, & Фраутсцхи, 2008). Структура куркумина-функција, биодоступност и ефикасност у моделима неуроинфламације и Алцхајмерове болести. Јоурнал оф Пхармацологи анд Екпериментал Тхерапеутицс, *326*(1), 196–208.

[3] Кхарат, М., Ду, З., Зханг, Г., & МцЦлементс, ДЈ (2017). Физичка и хемијска стабилност куркумина у воденим растворима и емулзијама: утицај пХ, температуре и молекуларне средине. Часопис за пољопривредну и прехрамбену хемију, *65*(8), 1525–1532.

[4] Лиу, В., Зхаи, И., Хенг, Кс., Цхе, ФИ, Цхен, В., Сун, Д., & Зхаи, Г. (2016). Орална биорасположивост куркумина: проблеми и напредак. Јоурнал оф Друг Таргетинг, *24*(8), 694–702.

[5] Маити, К., Мукхерјее, К., Гантаит, А., Саха, БП, & Мукхерјее, ПК (2007). Куркумин{10}}фосфолипидни комплекс: припрема, терапијска процена и фармакокинетичка студија на пацовима. Интернатионал Јоурнал оф Пхармацеутицс, *330*(1-2), 155–163.

[6] МцЦлементс, ДЈ (2015). Системи за испоруку хранљивих материја у наноразмери за примену у храни: Побољшање биоактивне дисперзибилности, стабилности и биодоступности. Јоурнал оф Фоод Сциенце, *80*(7), Н1602–Н1611.

[7] Моханти, Ц., & Сахоо, СК (2010). Ин витро стабилност и ин виво фармакокинетика куркумина припремљеног као водена формулација наночестица. Биоматеријали, *31*(25), 6597–6611.

[8] Пан, К., Зхонг, К., & Баек, СЈ (2013). Повећана дисперзибилност и биоактивност куркумина инкапсулацијом у казеинске нанокапсуле. Часопис за пољопривредну и прехрамбену хемију, *61*(25), 6036–6043.

·